Pruebas Genéticas


Resumen Breve

Las pruebas genéticas son un campo en constante expansión para la definición de numerosos síndromes neurológicos incluyendo los espasmos infantiles. Aunque el grueso de las pruebas genéticas en el contexto de los espasmos infantiles se ha centrado históricamente en el campo de la investigación, actualmente hay nuevas vías de investigación clínica. Específicamente, los resultados de las pruebas genéticas pueden (1) identificar la causa de los espasmos infantiles; (2) influir en la elección de la medicación u otras terapias; y (3) guiar la decisión de la planificación familiar. Sin embargo, las pruebas genéticas no son un indicativo para todos los pacientes con espasmos infantiles – especialmente aquellos con causas específicas que ya se han identificado o aquellas que se sospechan cuales pueden ser pero no tienen un origen genético (por ejemplo, el daño cerebral adquirido).

No hay una sola prueba genética o conjunto de pruebas que puedan aplicarse a todos los pacientes. Los test o las estrategias de análisis utilizadas deberán ser adaptadas a cada paciente y familia. Es más, la selección del test deberá ser determinada tras consultar con su neurólogo así como con su genetista y asesores genéticos. Los resultados de las pruebas genéticas podrán tener un gran impacto tanto sobre los pacientes como sobre las familias.

Hay varios genes que se vinculan con los espasmos infantiles. Sin embargo, se desconoce las causas por las que no todos pacientes con mutaciones (secuencias anormales de ADN) de estos genes desarrollan espasmos infantiles aunque se sigue investigando sobre las causas. Además, se han observado numerosos patrones de ADN extra (duplicaciones, expansiones o trisomía) o de ADN perdido (eliminación de secuencias) asociados con los espasmos infantiles, incluso aunque los genes responsables de los espasmos infantiles en dichas regiones de ADN extra o perdido todavía tienen que ser identificadas o completamente determinadas. Más allá de las secuencias genéticas anormales, la expresión genética (la producción de proteínas basada en el esquema de ADN) también juega un papel importante en el desarrollo de los espasmos infantiles.

Pruebas de solo un gen

En general, si se sospecha una mutación de un gen específico debido a rasgos característicos en un niño, buscamos esta mutación a través de la secuenciación de un solo gen (o algunos genes). Por ejemplo, este método se utiliza mucho para diagnosticar la esclerosis tuberosa en la cual se secuencian los genes TSC1 y TSC2.

Análisis cromosómico del microarray

En muchos casos, se sospecha la presencia de los espasmos infantiles por la ausencia de otras causas identificadas (por ejemplo, lesiones cerebrales o malformaciones cerebrales), aunque no se sospeche de un gen en particular. En este caso, es muy común buscar primero fragmentos de ADN extra (duplicación del material genético) o fragmentos ausentes (deleción del material genético) a través de un test denominado “análisis cromosómico del microarray” (también llamado “array de la hibridación genómica comparada” o “aCGH” en inglés). Este test tiene un rendimiento de un 5 a 10% lo cual significa que entre todos los niños con espasmos infantiles cuya causa es desconocida, el análisis podrá descubrir una duplicación o deleción genética que haya causado dichos espasmos infantiles en el 5 a 10% de los casos. En algunos casos, una deleción o duplicación sospechosa puede conducir a que los padres se sometan a un test (quienes probablemente no sufren espasmos infantiles) para determinar si la deleción o duplicación realmente ha provocado el trastorno.

Panel de estudios genéticos en epilepsia

Si un análisis cromosómico del microarray no detecta una deleción o una duplicación, normalmente el siguiente paso sería un panel para el diagnóstico genético de epilepsia. El panel es un análisis en el cual aproximadamente 50 a cientos de genes (el número varía dependiendo del laboratorio) vinculados a la epilepsia y los espasmos infantiles se secuencian con el objetivo de buscar pequeñas duplicaciones y deleciones que no se encuentran en el análisis cromosómico del microarray, o más comúnmente, se secuencian para buscar un solo nucleótido (una sola “letra” del código de ADN) que cambie la secuencia y la función de la proteína “codificada” por el dicho gen. El rendimiento de un panel así es aproximadamente un 20%. Como en el caso de los microarrays cromosómicos, una secuenciación supuesta puede provocar un análisis de los padres.

La secuenciación clínica del exoma

Si tanto en el análisis cromosómico del microarray como en el panel no se identifica una causa genética de la epilepsia, normalmente el próximo paso es un test denominado “la secuenciación clínica del exoma” (también llamado “la secuenciación del exoma completo”). Este test normalmente se realiza como un “trio”. Es decir, se obtienen muestras de sangre del niño y de ambos padres (quienes supuestamente no tienen antecedentes de espasmos infantiles). En este análisis, se secuencia cada uno de los 22.000 genes humanos tanto del paciente como de los padres para luego compararlos sistemáticamente entre sí para ver si hay cambios genéticos, especialmente mutaciones nuevas (“de novo”) que estén presentes en el ADN del paciente pero no en los de los padres. Este análisis tiene un rendimiento de un 40%.

La secuenciación del genoma completo

La secuenciación del genoma completo suele considerarse como la próxima gran estrategia de pruebas genéticas para los enfermedades humanas. Sin embargo, aunque existe la tecnología para secuenciar el genoma completo (no solo el exoma), no se tienen suficientes datos científicos a la hora de interpretar la información recogida. Actualmente, el rendimiento de una secuenciación del genoma completo no significativamente superior a la del exoma.

Los beneficios de pruebas genéticas

El mayor beneficio de las pruebas genéticas es que pueden identificar la causa de los espasmos infantiles. Esto es bueno porque podría (1) aliviar la ansiedad que viene al no saber el origen del trastorno de un niño, (2) guiar el tratamiento del paciente hacia una terapia específica que pueda ser más efectiva y (3) orientar ciertas decisiones de los padres con respecto al tener más hijos.

Los riesgos de pruebas genéticas

  1. El coste: Pruebas genéticas pueden resultar muy caras y en cuanto a la cantidad que los seguros médicos van a reembolsar, ésta varía notablemente dependiendo del test específico, la compañía aseguradora y las características del paciente (por ejemplo, factores que afecten a la probabilidad de encontrar una causa genética). Sin la cobertura de seguros, las pruebas de solo un gen generalmente cuestan más o menos $1000 (USD) por gen, los análisis cromosómicos del microarray cuestan cientos de dólares (USD), los paneles de estudios genéticos en epilepsia cuestan miles de dólares (USD) y las secuenciaciones clínicas del exoma cuestan miles de dólares también (pero normalmente menos de $10.000 USD). Hay casos en los que se requiere este tipo de test y los beneficios compensan la carga médica y financiera y por tanto los seguros cubren los costes. Sin embargo, dado estos costes, los médico y los padres tendrán que hacer muchas negociaciones y recopilar documentación para demonstrar que la necesidad de estas pruebas es válida.
  2. Estrés: El descubrimiento de las anormalidades genéticas que causan los espasmos infantiles pueden ocasionar estrés psicológico. Aunque sea irracional y no hay ningún culpable, los padres se pueden sentir culpables al saber que uno o ambos progenitores han transmitido un cambio genético causante de los espasmos infantiles en el hijo.
  3. Estos nuevos métodos de pruebas genéticas dan la posibilidad de encontrar resultados inesperados lo cual se puede ser estresante. Por ejemplo, las pruebas genéticas podrían revelar que el padre del niño no es realmente su padre biológico o que el paciente tiene el riesgo de desarrollar epilepsia u otra enfermedad que podría suponer un impacto significativo en la calidad de vida, su esperanza de vida, etc. Al principio muchas personas creen que quieren estar informados, pero al descubrir los resultados muchos pacientes y/o padres se arrepienten, especialmente en aquellos casos en los que nada puede hacerse o cuando los resultados no son concluyentes. Por ejemplo, imagine que se ha enterado de que tiene un 50% de probabilidades de desarrollar una enfermedad devastadora que no puede tratarse. Si bien muchas personas que querrían saber esta información, habrá otras tantas que no. Es muy importante considerar bien esta decisión antes de hacer cualquier tipo de prueba genética, especialmente si va a suponer que los padres también se sometan a análisis.

 


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